Více než šest desetiletí, po která v Praze působila německá větev UK, je sice jen epizodou 650letých dějin pražské univerzity, zároveň však významným obdobím utváření a posléze zkázy moderní pražské německo-židovsko-české kulturní a vědecké konkurence i sounáležitosti. Německá univerzita vykročila na samostatnou dráhu na základě "nejvyššího císařského rozhodnutí" z roku 1881, stanovícího že místo staré Karlo-Ferdinandovy univerzity budou v prudce se čechizující Praze od roku 1882 působit její dvě jazykově odlišné nástupkyně.
Startovní podmínky Německé univerzity s 829 řádnými studenty byly výrazně příznivější než podmínky její české sestry. Na základě principu, že kliniky, semináře a laboratoře připadají té univerzitě, pro kterou optuje jejich přednosta, získala Německá univerzita většinu etablovaných univerzitních pracovišť a Česká univerzita musela začínat od počátků. Zato masa studentů (NU měla v 80. letech 2/5 pražského univerzitního studentstva, po 1. světové válce znamenalo jejích asi 5 tisíc studentů již jen necelou třetinu) stále více preferovala mladou Českou univerzitu. Odborně špičková NU chronicky trpěla nedostatkem zájemců o studium. Bylo to tím, že atmosféra Prahy nebyla od konce 19. století pro německé studenty, ale i pro profesory a jejich rodiny (vzpomeňme na manželku A. Einsteina) povzbudivá. Cítili se zde jako obránci obležené pevnosti v šířícím se českém moři. Pro "stodesetiprocentní" Němce z českého pohraničí byli pak naopak pražští němečtí, resp. z velké části židovští profesoři příliš málo nacionální.
Německá univerzita byla atraktivní především pro středostavovské a bohaté pražské Němce a Židy a pro část liberální německé veřejnosti z českoněmeckých měst. Jim imponovala odborná kvalita řady právnických, lékařských, ale i přírodovědních či filologických oborů. NU byla typickou rakouskou "průchozí" univerzitou: přicházeli sem z jiných univerzit nadaní vědci, kteří tu získali profesuru a po jisté době odešli dovršit kariéru zpět do Vídně nebo na některou prestižní německou univerzitu. Můžeme to dokumentovat na osudu souhvězdí teoretických fyziků a filozofů NU: Ernst Mach odešel po plodných pražských desetiletích do Vídně, Albert Einstein vyměnil již po dvou letech Prahu za kariéru v Německu a konečně Philipp Frank musel z Prahy v roce 1938 utéci před nacisty.
I když se již od konce 19. století mezi studentstvem NU prosazovaly razantní nacionální a antisemitské nálady (NU přitom tehdy měla 37 % studentů "mojžíšské víry"), přesto tu - právě díky velkému zastoupení židovských učenců, stojících na hranici českého a německého světa - dlouho panovala tolerantně liberální atmosféra, a to i přes excesy prvých poválečných let, kdy na sebe narazil německý a český nacionalismus, představovaný v osobách německého "železného" rektora Naegleho a českého rektora L. Mareše. NU se od roku 1920 ocitla v postavení prestižne "vyděděné", jinak však republikou vzorně opečovávané dcery UK. Dvě meziválečná desetiletí jsou dobou ohromného rozvoje pražské německé vědy: od bohemistiky a slavistiky, spojené s velkými jmény F. Spiny a G. Gesemanna, přes Gierachovu a Schwarzovu germanistiku a historii, representovanou W. Wostrym nebo posléze nechvalně proslulými H. Zatschkem a J. Pfitznerem, přes vynikající Frankovu teoretickou fyziku a Meyerovu organickou chemii na přírodovědné fakultě až k slavným a politicky angažovaným právníkům typu R. Mayr-Hartinga, B.A. Kafky nebo H. Kelsena a lékařům proslulosti K. Kreibicha, A. Elschinga nebo B. Epsteina.
Léta 1937 - 1945 však ukázala, že vědecká brilantnost nechrání před politickou úchylností: řada čelných pražských nacistů, kteří univerzitu po Mnichovu "zglajchšaltovali", politicky a rasově vyčistili a postavili do služeb expandující Třetí říše, byla jinak vynikajícími vědci. Vzpomeňme jen právního historika W. Weiszäckera, biochemika K. Bernhauera nebo církevního dějepisce E. Wintera. Německá univerzita, která pracovala až do dubna roku 1945 a nepřipouštěla si realitu válečné porážky, byla v roce 1945 zrušena dekretem prezidenta republiky se zpětnou platností k 17. listopadu 1939.